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阿尔茨海默病的病因找到了?

亚博体彩阿尔茨海默病       点击量:801      时间:2020-03-09

如果你早上刷牙时流血了,你可能会想到照顾这个问题的。我们终于可以找到阿尔茨海默病的长期难以捉摸的原因:牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis),慢性牙龈疾病中的关键细菌。


这是个很糟糕的消息,因为牙龈疾病影响了大约三分之一的人。但好消息是,一种可以阻断牙龈卟啉单胞菌主要毒素的药物今年正在进入主要临床试验,今天发表的研究表明它可能会阻止甚至逆转阿尔茨海默病。甚至可能会有疫苗。


阿尔茨海默病是医学界最大的谜团之一。随着人口老龄化,痴呆症的发病率飙升,成为全球第五大死因。阿尔茨海默病约占这些病例的70%,但我们不知道是什么原因造成的。

大脑中的细菌

这种疾病通常涉及大脑中称为淀粉样蛋白和tau的蛋白质的积累,并且主要的假说是该疾病起因于对这两种蛋白质的控制缺陷。


但近年来的研究表明,人们可以有淀粉样蛋白斑,而不会患有痴呆症。通过降低这些蛋白质来治疗阿尔茨海默病的许多努力都失败了,这一假说受到严重质疑。


然而,越来越多的证据表明,淀粉样蛋白的功能可能是对细菌的一种防御,导致最近大量研究阿尔茨海默病的细菌,特别是那些引起牙龈疾病的细菌,众所周知,牙龈疾病是该病的主要危险因素。


与牙龈疾病和其他疾病有关的细菌是在阿尔茨海默病患者死亡后的大脑中被发现,但直到现在,还不清楚是这些细菌导致了阿尔茨海默病?还是由于阿尔茨海默病引起大脑损伤导致细菌进入大脑。


牙龈疾病关联

多个研究小组一直在研究牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)。到目前为止,他们发现牙龈卟啉单胞菌侵入并使受阿尔茨海默病影响的大脑区域发炎,牙龈感染可使AD模型小鼠症状恶化,也可导致健康小鼠阿尔茨海默病样大脑发炎、神经损伤和淀粉样斑块。


“当科学的结论像这样从多个独立的实验室汇聚起来,这是非常令人信服的,”加利福尼亚旧金山的一家制药公司CordType的Casey Lynch说。


在这项新的研究中,Cortexyme在他们所研究的54个阿尔茨海默病脑样本中,96%的样本中发现了牙龈杆菌作用于人体组织的被称为牙龈素(gingivains)有毒酶。他们还发现了所有三个阿尔茨海默病患者大脑中的细菌,他们检测了他们的DNA。


在认知能力下降更严重、淀粉样蛋白和tau积累更多的人群中,细菌及其酶的水平更高。研究小组还发现了阿尔茨海默病患者脑脊液中的细菌,这表明这项技术可能为诊断该病提供了一种期盼已久的方法。


当研究小组让小鼠患牙龈炎时,它会导致大脑感染、淀粉样蛋白生成、tau蛋白缠结以及通常受阿尔茨海默病影响的区域的神经损伤。


Cortexyme先前已经开发出能阻断牙龈素(gingivains)的分子。给老鼠服用这些药物可以减少它们的感染,阻止淀粉样蛋白的产生,降低大脑炎症,甚至挽救受损的神经元。


研究小组发现,杀死牙龈杆菌的抗生素也能做到这一点,但效果较差,而且细菌迅速产生了耐药性。他们没有成为抵抗牙龈素阻滞剂。


新的治疗希望

一些非阿尔茨海默病患者的大脑样本也有牙龈卟啉单胞菌和蛋白质的积累,但水平较低。我们已经知道淀粉样蛋白和tau在阿尔茨海默病症状开始前10-20年即在大脑中积累。Lynch说,这表明牙龈炎是阿尔茨海默病的病因,而不是结果。


牙龈疾病远比阿尔茨海默病更为常见,但“阿尔茨海默病袭击了那些因牙龈炎和大脑损伤足以产生症状的人,”她说。“我们认为这是发病机制的普遍假设。”


Cortexyme在10月份报告说,他们最好的牙龈素阻滞剂已经通过了人体的初步安全测试,进入了大脑。这似乎也改善了阿尔茨海默病患者的病情。今年晚些时候,该公司将启动一项更大规模的药物试验,在脑脊液中寻找牙龈炎杆菌,并在试验前后改善认知能力。


他们还计划测试它对抗牙龈疾病本身。为了抗击此病,墨尔本的一个研究小组开发了一种牙龈炎疫苗,该疫苗于2018年开始试验。一种针对牙龈疾病的疫苗是受欢迎的——但是如果它也能阻止阿尔茨海默病,其影响将是巨大的。


参考文献

Journal reference: Science Advances

Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors

DOI: 10.1126/sciadv.aau3333


 
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